EuroWire , SAN FRANCISCO : Stanfordin yliopiston tutkijat raportoivat uusista löydöksistä, jotka voisivat merkitä merkittävää edistysaskelta ikääntyvän nivelkudoksen palauttamisen ja nivelrikon taustalla olevien vaurioiden korjaamisen ymmärtämisessä. Nivelrikko on miljoonia ihmisiä maailmanlaajuisesti vaivaava rappeuttava sairaus. Science- lehdessä viime vuoden lopulla julkaistussa tutkimuksessa havaittiin, että ikääntymisprosessiin liittyvän proteiinin estäminen johti ruston uudistumiseen eläinmalleissa ja osoitti mitattavia vaikutuksia ihmiskudosnäytteissä.
Nivelrikko, yleisin niveltulehduksen muoto, johtuu nivelruston, nivelten luita pehmentävän sileän kudoksen, hajoamisesta. Tämän ruston kuluminen johtaa kipuun, jäykkyyteen ja liikkuvuuden vähenemiseen. Nykyinen kliininen hoito keskittyy oireiden lievitykseen, fysioterapiaan ja vakavissa tapauksissa kirurgiseen nivelten korvaamiseen. Tähän mennessä ei ole hyväksytty farmakologista hoitoa, joka itse rustovaurion kääntäisi.
Stanfordin johtamassa tutkimuksessa tunnistettiin proteiini nimeltä 15-hydroksiprostaglandiinidehydrogenaasi eli 15-PGDH, jonka määrä nivelrustossa lisääntyy iän myötä ja näyttää häiritsevän kehon luonnollisia korjausmekanismeja. Laboratoriotutkimuksissa ikääntyneillä hiirillä tutkimusryhmä antoi pienimolekyylistä 15-PGDH:n estäjää. Hoidon jälkeen iän myötä ohentunut rusto paksuuntui ja siinä näkyi terveempään kudokseen liittyviä rakenteellisia markkereita, mukaan lukien ruston eheyttä ylläpitävien keskeisten solunulkoisten matriisikomponenttien lisääntynyt ilmentyminen.
Luonnollisesti ikääntyneessä rustossa havaittujen vaikutusten lisäksi inhibiittoria testattiin nuorilla hiirillä, joilla oli kirurgisesti aiheutettuja polvivammoja, jotka oli suunniteltu jäljittelemään yleisiä urheiluun liittyviä vaurioita. Näissä malleissa hoito vähensi nivelrikon kaltaisten muutosten kehittymistä nivelkudoksessa, jotka normaalisti seuraavat vammaa. Tutkimusryhmä raportoi, että hoidettujen eläinten nivelrakenne parani hoitamattomiin verrokkeihin verrattuna.
Tutkimuksessa tunnistettu mekanismi ei perustu uusien solujen tuomiseen niveleen. Sen sijaan tutkijat havaitsivat muutoksia geenien ilmentymisessä olemassa olevissa rustosoluissa eli kondrosyyteissä, mikä siirsi näitä soluja kohti ruston ylläpitoon ja korjaukseen liittyvää profiilia. Laboratorioanalyysit osoittivat, että solupopulaatiot, jotka ilmensivät korkeita 15-PGDH-tasoja, vähenivät ja että solujen, jotka ilmensivät tyypin II kollageenin ja muiden hyaliiniruston, joka tarjoaa nivelissä vähän kitkaa muodostavat ruston, tuotantoon liittyvien geenien tuotantoon liittyviä geenejä, lisääntyivät.
Tutkijat käyttivät 15-PGDH-estäjää myös ihmisen rustokudokseen, joka oli saatu potilailta, joille tehtiin polven täydellinen tekonivelleikkaus. Viikon kestäneen in vitro -hoidon jälkeen näissä kudosnäytteissä havaittiin vähentyneitä hajoamismerkkejä ja merkkejä uuden ruston muodostumisesta verrattuna käsittelemättömiin näytteisiin. Tutkijat raportoivat, että käsitellyssä kudoksessa havaittiin geenien ilmentymisen muutoksia, jotka olivat yhdenmukaisia muutoksen kanssa kohti nuorekkaampaa rustokoostumusta.
Laboratoriossa todettu ruston uudistuminen
Tutkimuksessa käytettyä pientä molekyyliä on aiemmin arvioitu ikään liittyvän lihasheikkouden varhaisvaiheen kliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkijat havaitsivat sen olevan turvallinen ja biologisesti aktiivinen terveillä vapaaehtoisilla. Nämä tutkimukset ovat erillisiä rustotutkimuksista, mutta ne tarjoavat alustavaa turvallisuustietoa yhdisteluokasta.
Science-julkaisun kirjoittajat kuvailivat 15-PGDH:n osaksi entsyymiluokkaa, jota he kutsuvat "gerotsyymeiksi". Nämä proteiinit ovat proteiineja, joiden esiintyvyys kasvaa iän myötä ja jotka voivat osaltaan vaikuttaa useiden kudosten uudistumiskyvyn heikkenemiseen. Ryhmän aiempi työ on osoittanut, että 15-PGDH rajoittaa lihasten ja muiden elinten uudistumisprosesseja. Nykyinen tutkimus laajentaa näitä havaintoja nivelrustoon, kudokseen, jonka kyky itsekorjautua on pitkään katsottu rajoittuneeksi.
Tutkimuksessa kuvattiin sekä inhibiittorin systeemistä antoa että suoraa injektiota polviniveliin. Iäkkäillä hiirillä systeeminen annostelu johti ruston paksuuden tasaiseen kasvuun nivelpinnalla. Vammamalleissa paikalliset injektiot yhdistettiin nivelpintoihin, jotka muistuttivat enemmän vahingoittumattomien eläinten pintoja histologisten arviointien perusteella. Tutkijat luonnehtivat regeneroituneen ruston hyaliiniruston ominaisuuksiksi pikemminkin kuin fibroruston, joka on mekaanisesti heikompilaatuista ja vähemmän sopivaa nivelten kuormituksen kantamiseen.
Turvallisuustiedot asiaankuuluvista kliinisistä arvioinneista
Tutkimuksen tekijät totesivat, että inhibiittorilla käsitellyssä rustossa havaittiin lisääntyneitä signaaleja molekyyleille, kuten lubriciinille ja tärkeimmille rakenneproteiineille , jotka ovat keskeisiä normaalille niveltoiminnalle. Näitä markkereita arvioidaan yleisesti tutkimuksessa ruston terveyden indikaattoreina, koska ne edistävät kudoksen kykyä kestää mekaanista rasitusta ja ylläpitää sileitä nivelpintoja.
Tieteellisessä artikkelissa luetellaan useita Stanfordin lääketieteellisen yliopiston ja yhteistyökumppaneiden laitoksista tulevia kirjoittajia. Tutkimus seuraa tuki- ja liikuntaelimistön tutkimuksen trendiä, joka pyrkii siirtymään oireiden hallinnasta kohti degeneratiivisten nivelsairauksien taustalla olevien biologisten prosessien ymmärtämistä ja modulointia. Se täydentää myös laajempia ikääntymistutkimuksen pyrkimyksiä tunnistaa molekyylitason kohteita, jotka voisivat palauttaa kudosten toiminnan, jonka aiemmin ajateltiin heikentyneen peruuttamattomasti iän vuoksi.
Tutkimuksen julkaisu on herättänyt ortopedian ja biolääketieteen tutkimusyhteisöjen huomion, koska se tarjoaa yksityiskohtaisen molekyylitason kohteen ja määritellyn mekanismin ruston korjaamiseksi, joka ei ole riippuvainen kantasolusiirroista tai tukirakenteista. Kuten monien prekliinisten edistysaskeleiden kohdalla, ydinryhmän ulkopuoliset tutkijat varoittavat, että tarvitaan lisätutkimuksia, mukaan lukien kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia ihmisillä, sen määrittämiseksi, voidaanko löydöksistä tehdä tehokkaita hoitoja. Kliiniset kehityspolut edellyttävät sääntelyviranomaisten tarkastelua ja sekä turvallisuuden että tehon osoittamista nivelrikkopotilailla, sairaudella, jota tutkimuksen tavoitteena on hoitaa.
Artikkeli Läpimurtotutkimus kohdistuu rustovaurioon nivelrikossa ilmestyi ensimmäisenä Edinburgh Mailissa .